医疗科研前沿技术盘点:我国医疗大数据/自主产权大突破

2019-10-08 18:19:29 作者:OFweek医疗科技网 出处 : 转载

  医疗已成为我国科技研究的重要领域之一,近期OFweek医疗科技网编辑根据科技部公布的我国已突破的前沿科研技术做了简单的整理盘点,与大家分享。下面请看详细内容:

单细胞表观组学新突破:两种革新单细胞ChIP-seq技术解码细胞命运决定机制

  在国家重点研发计划“干细胞及转化”重点专项等资助下,北京大学分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心何爱彬课题组近期突破单细胞表观遗传研究的瓶颈,开发了两种具有普适性、操作简单、风格迥异的单细胞ChIP-seq技术,可适应于不同课题研究需要,解析发育与疾病状态下细胞命运决定调控机制。

  技术的革新为解析细胞命运决定的机制带来了新的可能性。染色质免疫共沉淀(ChIP-seq)是研究表观遗传调控的重要技术手段,可以在全基因组范围内捕获DNA-蛋白质的相互作用。但受限于实验原理和仪器设备,ChIP-seq技术在单细胞水平的研究和应用一直进展缓慢,目前还缺乏一种具有普适性、易操作、高质量的单细胞ChIP-seq技术。为解决这一技术难题,该研究组采用不同的实验策略,开发出两种新型单细胞ChIP-seq技术,并将其命名为CoBATCH和sc-itChIP。前者利用融合蛋白PAT(ProteinA-Tn5)识别和切割抗体结合的特定基因组区域,并结合组合条形码标记单细胞技术,实现了高通量的单细胞捕获;后者利用Tn5均匀切割基因组,随后用免疫共沉淀富集目的基因组片段。研究者用CoBATCH单细胞技术首次解析了小鼠胚胎10个不同器官(心脏、肝脏、肺、左脑、右脑、后脑、肾脏、皮肤、肌肉和小肠)的内皮细胞谱系发育、分化和功能的异质性。通过整合单细胞itChIP和单细胞转录组数据,研究者揭示了心脏干细胞向心肌和内皮细胞分化过程中细胞类型特异性增强子对细胞命运决定的调控机制。

  新技术引领生命科学的发展,该课题组不仅开发了适合高通量样品的单细胞ChIP-seq技术——CoBATCH,也开发出单细胞itChIP技术用于捕获起始量只有几十个单细胞的样品,这为研究稀少细胞样品例如植入前胚胎等的表观调控异质性提供了新的技术方法。这两种单细胞ChIP-seq将为解决细胞命运决定等最本质的发育生物学问题以及解析复杂的疾病发生过程提供强有力的技术手段。

基于磷酸钙纳米簇修复牙釉质方面取得突破

  近日,浙江大学唐睿康教授团队研究突破性利用超小尺寸的磷酸钙纳米簇在人牙釉质表面仿生构建矿化结晶前沿,诱发了牙釉质自发外延生长,实现了牙釉质多级结构的重新构筑,实现了高仿真的全牙牙釉质修复。

  在生物矿化的研究中,已发现生物矿化组织生长发育前沿往往是生物材料的晶体相和无定形前驱相的界面。在界面处,晶体相与无定形相两者之间的相互紧密结合保证了前驱体能够按照高度有序化的晶体基底进行外延结晶,从而保证材料结构的精确复制和生长。基于此,研究团队利用超小尺寸的磷酸钙纳米簇新技术在人牙釉质表面仿生构建出“无缝连接”的羟基磷灰石晶体——无定形磷酸钙矿化界面,成功模拟了生物矿化中的结晶前沿,诱发了牙釉质的自发外延生长,保证了修复后釉质的力学性能,使之与天然牙釉质几乎一致。然而,口腔的环境比体外模拟环境更为复杂,仍需要针对不同的情况进一步研发模拟真实生物复杂环境的原位硬组织修复技术。

  该研究提出了一种多级复杂结构材料的构建方法,有望将牙齿修复从“填料填补”带入“仿生再生”的新阶段,为人体牙釉质组织的原位再生修复提供了一种可能。同时,该策略还可用于体内骨质疏松组织的修复,具有很好的生物应用前景。

自主知识产权镇痛原研药进入临床试验

  9月2日,中国科学院院士张旭和上海赛默罗CEO李帅博士联合宣布:一款具有全新机制、可治疗神经病理痛的非阿片类候选药物SR419在上海宣布进入临床试验。

  张旭院士通过近30年对慢性痛的基础研究,发现了慢性痛的药靶及其生物学机理。而李帅和其团队在张旭院士的基础上研究,建立了国内首家完整的神经药物研发平台,设计合成了数千个创新化合物,其中药物SR419能抑制神经损伤导致的慢性疼痛,同时该类药物特异作用于疼痛发生部位,不需通过血脑屏障,减少了很多潜在的中枢神经副作用,可用于治疗神经病理性痛和癌性痛,从而替代阿片类药物。临床前数据显示SR419具有药效强及无中枢副作用的潜在优势,有望成为针对特定靶点的全球首个镇痛药物。

全基因组测序技术食源性疾病分子溯源网络建成并投入使用

  近日,国家食品安全风险评估中心与中国农业大学和北京中科助腾科技有限公司合作,以国家食源性疾病分子溯源网络(TraNet)为基础,首次建成了基于WGS分型技术的新型食源性疾病分子溯源网络,是我国首个实现国家、省、市三级实际应用的分子溯源网络。

  研究团队搭建了我国首个全基因组数据计算云引擎,将标准化的WGS数据分析流程转移到云端,大大降低了WGS数据分析、运算及使用门槛。建立了基于WGS原始及拼接后数据的全基因组特征基因图谱识别算法,通过以上两种分析方式的相互校正,显著提高了全基因组特征基因分析的准确性,同时建立了分辨力高、重复性好的全基因组多位点序列分型(wgMLST)和核心基因组多位点序列分型(cgMLST)标准化方法,结合流行病学信息,构建了溯源分析知识库,实现了不同实验室间WGS数据的快速分析、比对与共享。进一步研究并整合NCBI、CARD、ResFinder、VFDB等公共数据库中的特征基因数据,开发了常见食源性致病菌毒力因子、耐药基因、血清分子分型等自动化分析功能模块,有助于各级实验室开展食源性微生物遗传与变异特征、致病和耐药机制及菌株进化等方面的基础研究。

  目前,建成的网络已在泰国肠炎沙门氏菌暴发病例的跨省溯源、冷冻饮品中单核细胞增生李斯特氏菌的跨省追踪等事件调查中得到成功应用。该研究成果为我国食源性疾病暴发的快速调查和精准溯源提供了技术支撑。

智能大数据平台发现鼻咽癌动态风险评估分子标志物

  近日,中山大学附属肿瘤医院孙颖教授团队首次提出了,治疗中EBVDNA分子标志物可用于实时评估患者对治疗的敏感性、动态预后风险预测,并提出四个EBVDNA反应亚型,为指导临床医生治疗决策提供了重要依据,也为患者实时了解抗肿瘤治疗的反应性和失败风险提供经济、无创、便捷的液体活检手段。

  该研究利用鼻咽癌真实世界大数据平台和数据库,在实时更新的医疗大数据云平台上,使用经过自然语言处理和机器学习算法提取的真实世界证据,运用关键诊疗事件时间轴、监督学习等数据挖掘方法,获得鼻咽癌预后风险评估研究的重要进展。借助智能医疗大数据平台,医学模式逐步从循证医学驱动转为数据驱动,克服临床试验有适应症限制的缺陷,从而推动高质量“真实世界”科学研究。

首次绘制脊索动物完整单细胞转录谱系

  近期,昆明理工大学陈凯教授牵头的国际合作团队以脊椎动物进化关系很近的玻璃海鞘(C.intestinalis)为研究模型,绘制出首个涵盖从三胚层分化到孵化全过程的脊索动物胚胎发育单细胞转录图谱,并成功构建了包括神经系统在内全部组织类型的细胞分化谱系。在此基础上,有效地探索细胞命运决定过程中的基因调控网络,并对脊索和神经系统基因调控网络的细致分析,揭示脊索和端脑(Telencephalon)可能的新进化机制。

  该研究利用单细胞转录组学技术描绘了首个完整的脊索动物胚胎发育转录谱系,不仅为理解脊椎动物的进化提供新启示,也为探索细胞命运决定过程中基因调控网络提供了关键数据和线索。

细菌动力蛋白IniA参与结核耐药的新机制

  近日,由上海科技大学免疫化学研究所特聘教授饶子和院士率领科研团队与上海科技大学特聘教授、中科院生物物理研究所胡俊杰研究员课题组合作研究发现,IniA具有类似细菌动力蛋白的结构折叠方式,并发挥膜分裂(fission)的功能,最终揭开IniA蛋白参与药物耐受的新机制,对解决结核病耐药性问题具有重要的指导意义。

  研究团队利用X射线晶体学手段成功解析了耻垢分枝杆菌IniA蛋白的apo状态和GTP结合状态复合物的三维空间结构。首次发现IniA蛋白的折叠方式属于dynamin超家族中的细菌动力蛋白家族。IniA具有一个经典的GTPase结构域以及两段螺旋束结构域Neck和Trunk。Neck和Trunk呈“V”形排布,这与cynobacteria的BDLP蛋白的溶液游离态形式类似。在Trunk的末端存在一段特殊的柔性lipid-interacting(LI)loop,可与带负电荷脂类相互作用从而插到细胞膜上。

  研究发现,与其他dynamin不同,IniA在溶液中并不形成核苷酸依赖性的二体形式,但IniA可以在膜上形成核苷酸非依赖性的聚合现象。进一步生化实验发现,IniA具有改变膜形态的能力并行使GTP水解依赖性的膜分裂功能。细菌动力蛋白家族的分子活性长期以来有较大争论,由于在构架和进化上接近线粒体融合素(Mitofusin,MFN),这类蛋白一直被认为可介导膜融合,而这项工作清楚阐明了细菌动力蛋白具有膜分裂而不是膜融合的能力。

  细菌动力蛋白的解析虽有较多进展,但其生理功能也一直困扰着研究人员。由于异烟肼、乙胺丁醇会抑制结核杆菌细胞壁合成,因而细胞膜缺乏保护而变得不稳定、易损伤。研究最终证实,IniA通过膜结合并介导膜分裂的方式参与了膜损伤的修复,从而维持细胞膜的完整性,增加病原菌在药物压力下的存活能力。

  该研究首次揭开IniA蛋白的神秘面纱,加深了对细菌动力蛋白的认识,预示了原始的内吞行为在细菌中可能存在,同时为解决结核病耐药性问题提供了新的线索。

环状RNA在预测II/III期结肠癌患者复发风险预测中的重要作用

  9月2日,中山大学附属肿瘤医院徐瑞华团队发文揭示了,环状RNA在预测II/III期结肠癌患者复发风险中的重要作用,为结肠癌术后的精准治疗提供更好的治疗策略。

  该研究团队采用高通量转录组测序技术与LASSO筛选框架的机器学习方法相结合。通过比较20例(复发和未复发各10例)II/III期结肠癌组织标本,分析及鉴定出差异表达的100个环状RNA,并应用qRT-PCR方法在96例(复发和未复发各48例)验证出22个显著高表达的环状RNA。

  该团队进一步结合列线图(Nomogram)数据挖掘方法,利用大样本的II/III期结肠癌患者队列(训练集,249例;内部验证集,122例;外部验证集,180例),最终构建了一组基于4个环状RNA(hsa_circ_0122319、hsa_circ_0008039、hsa_circ_0079480和hsa_circ_0087391)的分子指标模型(cirScore)。该分子指标模型预测II/III期结肠癌复发风险的准确性显著高于传统临床病理分期。首次揭示了一组由环状RNA组成的分子指标在中期结肠癌复发风险预测中的重要作用,并开创了基于机器学习的结肠癌分子标记物筛选新方法,为结肠癌的精准诊疗提供了新的思路和新的方法。

肝纤维化检测和治疗靶标

  8月29日,南方医科大学丁彦青及周伟杰共研究将LECT2鉴定为孤儿受体Tie1的功能性配体,并为LECT2/Tie1信号在血管生成/血窦毛细血管化和肝纤维化中的潜在作用提供有价值的见解。临床相关性,血清LECT2水平可作为肝纤维化的潜在诊断标志物,并靶向LECT2/Tie1信号传导途径可以为治疗这种肝脏疾病提供新的途径。

  具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源性(Tie)家族的受体酪氨酸激酶,包括Tie1和Tie2,在1992年首次报道。以往研究表明,Tie1和Tie2及其相互作用通过调节血管生成在人类疾病的发病机制中发挥重要作用。Tie1本身主要是血管生成的孤儿受体,但已被证明可以结合并调节Tie2的活性,因此在正常血管的发育和功能中发挥重要的作用。Tie1缺乏致由于严重的水肿、出血和微血管完整性丧失所致的脉管系统发育受损,进而出现了中晚期妊娠胚胎致死率。

  白细胞衍生的趋化因子2(LECT2)是一种16kDa的分泌蛋白,最初被鉴定为中性粒细胞的趋化因子,可刺激软骨细胞和成骨细胞的生长。最近,越来越多证据表明LECT2参与许多病理状况,如败血症、糖尿病、系统性淀粉样变性,肝癌发生,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)等。然而,LECT2在肝纤维化发展中的作用及其潜在机制仍然很不清楚。

  研究表明,LECT2过表达抑制门静脉血管生成,促进血窦毛细血管化,并促进纤维化,而这些变化在Lect2敲出小鼠中被逆转。腺相关病毒载体血清型9(AAV9)-LECT2小发夹RNA(shRNA)处理显著减弱纤维化。LECT2的上调与晚期人肝纤维化分期相关。

  该研究提出靶向LECT2/Tie1信号传导可能代表肝纤维化的潜在治疗靶标,并且血清LECT2水平可能是筛选和诊断肝纤维化的潜在生物标志物。

H3K4me3阅读器ZCWPW1在雌雄两性减数分裂进程中的作用

  8月14日,香港大学深圳医院生殖医学研究中心刘奎教授研究团队与山东大学刘洪彬副研究员合作揭示了,蛋白H3K4me3修饰“阅读器”ZCWPW1在雌雄两性减数分裂中的不同作用。

  研究发现Zcwpw1mRNA在小鼠中睾丸和胚胎卵巢广泛表达,减数分裂前期I就发生在这些器官中。在减数分裂前期I期间从细线期到圆形精子细胞阶段ZCWPW1蛋白表达升高(细线期和粗线期都是减数第一次分裂前期中不同时期),但在长形精子细胞中几乎检测不到。此外这些ZCWPW1蛋白只能在细胞核中检测到。免疫荧光实验进一步发现ZCWPW1蛋白从常染色体中消失,但仅出现在粗线期的精母细胞XY染色体中。雌形小鼠中发现从初级卵母细胞到粗线期阶段卵细胞的核区域也出现ZCWPW1蛋白。这些结果表明了ZCWPW1蛋白主要存在于减数分裂前期I的细胞核中发挥作用。

  通过对联会复合体(SC)进行免疫染色观察减数分裂前期的染色体变化情况(联会复合体,synaptonemalcomplex)是减数分裂Ⅰ的偶线期中,配对的两条同源染色体之间形成的一种复合结构)。野生型小鼠在粗线期阶段精母细胞完全结合在常染色体上,约90.5%细胞的染色体配对结合成功;而在ZCWPW1敲除鼠中该阶段大多数的精母细胞并未结合在常染色体上,每个细胞上平均只有8个精母细胞配对成功。这就表明敲除ZCWPW1阻碍了精母细胞结合在常染色体。

  本文发现ZCWPW1对雌雄两性减数分裂具有不同作用,Zcwpw1敲除雄鼠不育,精母细胞发育阻滞在减数第一次分裂偶线期,伴有DNA双链断裂修复异常,重组过程形成缺陷;而Zcwpw1敲除雌鼠早期可维持正常的生育力,只是呈现卵巢早衰(POI)的表型,重组过程出现延迟。本研究为阐释表观遗传调控在减数分裂中的作用及雌雄两性在减数分裂进程中的差异提供了证据。

细胞膜相关骨架结构调节细胞信号通路的机制

  8月30日,庄小威教授实验室研究直接观察到了细胞膜受体与细胞膜下的蛋白骨架结构的相互作用,并验证这一相互作用对受体下游信号通路的调控机制。研究发现,在超分辨率显微镜下可以观察到多种细胞膜蛋白与MPS成分蛋白的共定位(Co-localization)。这些膜蛋白中包括G蛋白耦联受体CB1和细胞粘附分子NCAM1,而二者均已被证明可以间接激活络氨酸激酶受体(ReceptorTyrosineKinase,RTK)的功能。

  进一步研究发现,在超分辨率显微镜下可观察到多种细胞膜蛋白与MPS成分蛋白的共定位(Co-localization)。这些膜蛋白中包括G蛋白耦联受体CB1和细胞粘附分子NCAM1,而二者均已被证明可间接激活络氨酸激酶受体(ReceptorTyrosineKinase,RTK)的功能。

晚期黏膜黑色素瘤一线治疗新方案

  8月12日,北京大学肿瘤医院郭军教授团队发表一项免疫疗法联合抗血管生成靶向药物的晚期黏膜黑色素瘤一线治疗新方案。

  北京大学肿瘤医院郭军教授团队围绕黏膜黑色素瘤基因组学、耐药机制和临床转化开展了一系列开创性研究工作,并于JClinOncol、NatCommun、ClinCancerRes等国际高水平期刊上发表了相应研究成果。同时,郭军教授还以黏膜黑色素瘤章节主编的身份,参与编写了国际权威教科书《皮肤黑色素瘤》(CutaneousMelanoma),彰显了我国学者在黏膜黑色素瘤领域的国际影响力。

  科研人员对特瑞普利(重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液)联合阿昔替尼(VEGFR-TKI,抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂)在亚洲人群晚期黏膜黑色素瘤一线治疗中的安全性、耐受性、药代动力学等进行研究,证实特瑞普利联合阿昔替尼的客观缓解率可达60.6%,出现肿瘤退缩的患者达75.8%,而以往报道中黏膜黑色素瘤一线治疗的客观缓解率从未超过20%。

  该研究提供了全球最前沿的晚期黏膜黑色素瘤中效率最高的一线治疗方案,有望成为国际黏膜黑色素瘤一线治疗的新标准。

分娩方式或在塑造儿童皮肤微生物组中起关键作用

  近日,复旦大学生命科学学院的研究团队发现,儿童微生物组细菌菌属与其母亲的相比,与无关女性的细菌菌属更为相似。数据表明,分娩方式可能是塑造儿童微生物组的一个重要因素。

  研究人员检查了158名1至10岁儿童皮肤微生物组的变化,分析其与微环境的关系,以及与其母亲微生物菌群组成之间的关系。其中50名儿童的母亲是随机挑选的,代表不同的儿童年龄组。使用16SrRNA基因扩增子测序比较了儿童与其母亲之间的微生物组结构。样本取自三个皮肤部位:脸颊中央、前臂四分之一处和小腿中部。根据年龄、性别和皮肤位置,将474个样本(每个儿童有3个皮肤位置)的数据汇集到36组中。

  样本的部位与年龄是决定儿童皮肤细菌组成的主要因素,这三个部位之间存在显著的差异。然而,链球菌和颗粒细胞的丰度与年龄呈负相关。儿童中大多数细菌属的相对丰度与其母亲相比,与无关女性相比更为相似。10岁儿童的面部细菌成分与是否通过剖腹产或阴道分娩出生密切相关。

新型细胞器迁移体的产生机制及其生理功能研究取得新进展

  为揭示迁移体的产生机制,俞立教授课题组与以色列特拉维夫大学课题组合作,发现Tspan4蛋白质及胆固醇在迁移体形成过程中发挥关键作用,提出了迁移体形成机制的模型,并进行实验验证,初步解释迁移体的形成机制:由于细胞迁移引发了Tspan4蛋白质及胆固醇在收缩丝上的局部高度富集,并因此增加富集区域膜的弯曲刚度,从而形成迁移体结构。

  为阐明迁移体是否参与体内生物学过程,俞立教授课题组与孟安明院士课题组合作,发现斑马鱼早期胚胎发育过程中会产生大量的迁移体,并许多重要的信号因子包括趋化因子、形态素、生长因子等在迁移体里高度富集。他们鉴定出在斑马鱼早期胚胎中调控迁移体产生的重要基因tspan4a和tspan7,并构建了迁移体产生缺陷tspan4a和tspan7母源突变体。研究发现当迁移体产生被阻断后,斑马鱼会出现器官形态异常的表型,包括器官形态缺陷和左右不对称缺陷等,通过外源回补迁移体可以显著降低缺陷比例。进一步研究表明,迁移体会在胚盾空腔中聚集,通过释放内含趋化因子Cxcl12形成一个区域信号中心,保证背部先驱细胞紧密联系在一起,整体定向运动形成KV囊泡,从而调控各个器官原基在胚胎体内的正确空间定位及发育。

  该研究一方面初步解释了迁移体的形成机制,另一方面发现了迁移体的生理功能,为理解斑马鱼胚胎发育提供了新的思路。相关成果近期在NatureCellBiology上同期发表。